経営・ポートフォリオ意思決定の視点から
神経毒性の所見が開発後期になって明らかになった場合、その影響はとりわけ大きくなります。その時点では、メディシナルケミストリー、薬物動態（PK）、製剤、in vivo試験、候補化合物の選定などに、すでに相当の時間と資源が投入されている可能性があります。すると問題は生物学的な所見だけにとどまらず、ポートフォリオ上の判断になります。経営側には、プロジェクトを継続すべきか、継続する場合にはさらにどの程度の時間と資本を投入するのか、という判断が求められます。
Cellectriconの神経毒性評価サービス（Neurotoxicity Testing Services）は、こうした評価の一部をより早い段階、リード最適化、場合によってはスクリーニングの段階へ移すことを目的としています。規制毒性試験に代わるものではありません。化学構造をまだ変更でき、候補化合物を比較でき、プロジェクトの方向性にも柔軟性が残っている段階で、潜在的な有害作用について質の高い情報を得ることが目的です。
このサービスは、一般的な生存率評価よりも多面的で、より高い解像度で神経毒性を捉えることを目指しています。急性の神経活動変化、遅発性の神経機能障害、軸索変性、遅発性の神経炎症反応、末梢神経毒性などを評価できます。研究課題に応じて、光学的電気生理、high-density multi-electrode array（HD-MEA）、ハイコンテントイメージング、バイオマーカープロファイリング、区画化マイクロ流体システムなどを用い、初代神経細胞モデル、ヒトiPSC由来モデル、またはそれらを組み合わせた培養系で検討します。
この違いが重要なのは、明らかな細胞死よりも前に神経機能障害が現れることがあるためです。代謝活性を指標とするアッセイでは問題がないように見えても、すでに神経機能が大きく変化していたり、神経炎症反応が誘発されていたりする可能性があります。Cellectriconの機能アッセイは、こうした早期の変化を捉え、候補化合物を選定した後に初めて問題を知るのではなく、選定判断に組み込める段階で情報を得ることを意図しています。
早期に得られる安全性シグナルの価値は、そのトランスレーショナル・リレバンスにも左右されます。Cellectriconのオリゴヌクレオチド研究では、in vitroで定量した急性の機能変化が、公表されているin vivo発作試験の結果と高い相関を示すことが確認されています。一方、より長期のアッセイでは、遅発性の神経突起変化や炎症性変化を捉えています。ヒトiPSC由来神経系を用いることで、臨床開発に進む前に、特定のリスクをヒト細胞生物学の文脈で検討することも可能です。これらは動物毒性試験を置き換えるものでも、臨床予測性を確立するものでもありませんが、開発初期の意思決定を支えるエビデンスを強化する一助となります。
複数の有望な化合物があるプロジェクトを考えてみます。有効性は十分で、基本的な細胞毒性にも大きな問題はなく、チームはリード候補の選定を進めています。ここに機能的な神経毒性データを加えると、より単純なアッセイではほぼ同等に見えた候補間に、意味のある違いが見えてくる可能性があります。ある化合物は神経ネットワーク活動を抑制し、別の化合物は過興奮性を示し、さらに別の化合物はより良好な機能プロファイルを示すかもしれません。こうした情報は、どの化合物を次の開発投資へ進めるかという判断に影響します。Cellectriconのフロントローディング型のアプローチは、選択肢がまだ残っている段階で安全性情報を利用できるようにすることを意図しています。
異なる時点で異なるタイプの毒性が現れ得るモダリティでは、この価値が特に明確になります。ASOやsiRNAでは、曝露後早期に急性の機能変化が現れ、その後に神経突起や神経炎症反応の変化が生じる場合があります。そのため、短時間のアッセイだけでは全体像を捉えきれない可能性があります。Cellectriconでは、早期の機能測定に、長期MEA測定、イメージング、神経細胞培養系を組み合わせ、時間経過に伴う変化を追跡できます。
経営の視点から見た価値は、非常に実務的です。候補化合物の比較、追加検討の方向付け、プロジェクト継続の判断について、より良い根拠を得ることができます。また、プロジェクトへのコミットメントが大きくなる前に、研究チームが化合物系列を改善するための時間を確保できる可能性があります。さらに、どのような神経系リスクに注意すべきかをより明確にしたうえで、in vivo試験へ進むことができます。
Cellectriconが提供しようとしているのは、生物学的に不確実性のある領域での「確実性」ではありません。目的は、チームが利用できるエビデンスの質を高め、より適切なタイミングで意思決定に使えるようにすることです。
現在のプロジェクトで神経毒性が検討課題となっている場合には、必要に応じて追加情報をご案内いたします。また、ご希望があれば、Cellectriconのサイエンティストとの短い情報交換の機会を設けることも可能です。
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